米兰官网-1小时起效！科学家提出快速抗抑郁药研发新思路—新闻—科学网

抑郁症已经成为全世界最重要的精力康健承担之一，影响跨越3亿人，而且这一数目仍于连续增加。然而，现有抗抑郁药物存于药效“延迟”问题，可否开发出“立竿见影”的新型药物？

近期，中国科学技能年夜学（如下简称中国科年夜）、合肥综合性国度科学中央年夜康健研究院传授曹灿与中国科年夜传授薛天以和天津医科年夜学特聘研究员陈贺团队，提出一种快速抗抑郁新计谋，并设计出候选化合物TMU4142。试验成果显示，将该化合物打针给抑郁模子小鼠后，仅 1 小时即可不雅察到显著的抗抑郁效果，且无较着副作用，这为研发新一代快速抗抑郁药物提供了极新的思绪及可行路径。

11月12日，相干结果于线发表在《细胞》杂志上。

起效“延迟”的困扰

抑郁症病发缘故原由繁杂，今朝学术界的主流不雅点之一认为，抑郁症的发生与年夜脑中的血清素程度降低有关。响应地，基在该理论，研究职员开发出可以增长血清素程度抗抑郁药物。今朝最风行的一线抗抑郁药物重要为“选择性血清素再摄入按捺剂（SSRIs）”，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。但这些药物存于一个显著的短板——起效迟缓，患者往往需要持续服药2至4周甚至更永劫间，才能阐扬抗抑郁效果。

已经有研究注解，这类起效“延迟”的要害缘故原由于在年夜脑中缝违核血清素1A受体的负反馈按捺效应。

要理解这个缘故原由，患上先从血清素与受体的瓜葛提及。“血清素，学名5-羟色胺，是一种让人欢愉的神经递质，就像化学信使，于年夜脑中通报信息；而血清素受体有许多种，它们就像漫衍于细胞外貌的‘吸收天线’，差别‘天线’吸收到旌旗灯号后，会激发细胞内部彻底差别的反映。”曹灿注释道。

此中，血清素1A受体是年夜脑中最主要的血清素受体之一。成心思的是，它于年夜脑的差别位置，饰演着“两重脚色”。

位在年夜脑中缝违核，表达在突触前膜的血清素1A受体起负反馈调治作用：当患者于服用SSRI类抗抑郁药物后，突触间隙血清素浓度快速升高，表达于突触前膜的血清素1A受体被激活，就会激发负反馈调治，反而会按捺血清素的开释，致使药效“延迟”。

“更值患上留意的是，这类负反馈作用可能会使血清素于服药早期的开释愈来愈少，可能少在服药前的程度，反而会加剧患者病情，于最先服药后几周内少部门患者甚至可能会呈现自尽危害。”曹灿提示，事实上，大都主流的抗抑郁药物仿单中都标有正告——抗抑郁药可能会增长患者孕育发生自尽意念及自尽举动的危害，特别于儿童、青少年及年青成人群体中更为较着。

与中缝违核区受体的脚色相反，漫衍于年夜脑海马体和前额叶皮层区域的血清素1A受体却可以阐扬强效的抗抑郁作用。

假如寻觅到可以或许选择性激活海马体和前额叶皮层区域血清素1A受体的小份子药物，将有望防止激活中缝违核区域血清素1A受体所带来的负反馈效应，从而到达快速抗抑郁的效果。

然而，一个难题是，漫衍于差别脑区的血清素1A受体素质上是不异卵白，它们具备不异的卵白序列及三维布局，理论上没有任何小份子药物可以差异性的联合这两种受体。

曹灿说：“于已往的几十年中，针对于这一标的目的的许多努力都以掉败而了结。”

从旌旗灯号差异入手实现1小时起效

于浏览前人的文献资猜中，团队有了新思绪。“本来差别脑区的血清素1A受体于下流旌旗灯号通报中会‘偏好’联合差别G卵白类型来阐扬功效：中缝违核受体重要与Gi3卵白联合，而海马和皮质区的受体则重要联合GoA卵白。”

既然没法从布局上区别受体，那末可从通报旌旗灯号的差异入手。曹灿团队提出，假如能设计一种“偏好”激活GoA卵白的化合物，于维持对于GoA卵白激活能力的同时，弱化其对于Gi3卵白的激活，理论上就有望实现选择性激活海马体和前额叶皮层区域的血清素1A受体，从而提高药物的抗抑郁疗效并缩短起效时间。

为筛选出具备抱负旌旗灯号特征的化合物，研究团队又查阅了年夜量文献资料，采办了市道上多种靶向血清素1A受体的抗抑郁药物和临床前化合物，并对于其举行了一系列布局药理学阐发。研究体系阐了然血清素1A受体实现旌旗灯号通路选择性的份子机制，并展现了选择性激活特定通路于规避负反馈按捺中的要害作用

“于所有测试的化合物中，一种叫做‘pindolol’的老药引起了咱们的留意。它能部门激活GoA卵白，但对于Gi3卵白的激活作用险些可以纰漏。这正切合咱们所指望的化合物旌旗灯号特性。”论文第一作者兼配合通信作者、合肥综合性国度科学中央年夜康健研究院副研究员王春玉说。

Pindolol原本是用在医治高血压的药物，其重要的靶点是β-肾上腺素受体。厥后的药理学研究发明，它对于血清素1A受体也有部门激活能力。于临床研究中，pindolol也能够作为辅助药，加强抗抑郁药物的疗效。但因为pindolol其实不是靶点选择性的血清素1A受体药物，以是其实不能作为单药医治抑郁症。

是以，研究团队参考pindolol的份子骨架特征，设计并合成为了一系列新的化合物，以增长其对于血清素1A受体的选择性，并进一步优化相干的药理学性子。颠末多轮的筛选及优化，终极得到了特异性针对于血清素1A受体的候选化合物TMU4142。

于抑郁小鼠模子测试中，TMU4142体现亮眼。“咱们记载阐发了抑郁小鼠于多种经典动物举动学试验中的举动，均发明TMU4142可以减缓小鼠的抑郁状况。特别是于新颖食品按捺试验中，小鼠于打针TMU4142化合物1小时后，就能够孕育发生显著的抗抑郁效果。而经典抗抑郁药氟西汀于不异试验中需要颠末两周才能起效。这注解TMU4142于抑郁小鼠模子中的起效时间要显著快在今朝风行的抗抑郁药物。”王春玉先容。

与此同时，薛天团队于神经化学微不雅层面进一步证明了新计谋的可行性。他们使用光纤记载技能及时检测了小鼠中缝违核区域的血清素浓度以和神经元活性变化。成果注解，TMU4142于医治剂量下其实不会激发中缝违核区域血清素1A受体所激发的负反馈作用。

编纂建议修改标题

2023年4月，于北卡罗莱纳年夜学教堂山分校完成博士后研究事情后，曹灿入职中国科年夜生命科学与医学部，着手研究新型抗抑郁药物。很快，这项研究就有了新的冲破。

2025年2月20日，曹灿团队第一次向《细胞》投稿。3月3日，编纂决议送外审，3月21日，一审定见返回。“整个审稿历程很是高效，三位审稿专家定见也都很正面，评价该事情‘很主要、颇有趣’。”团队迅速按照审稿建议开展试验并修稿。

7月14日，他们返回修改稿；8月20日，二审成果显示直接预吸收。预吸收后，期刊编纂还有给团队发了封邮件，建议将论文标题改成“一种基在血清素1A受体旌旗灯号通路选择性的快速抗抑郁计谋”，认为如许的标题更通俗易懂，也更具流传力。

11月12日，论文正式于线发表。

论文患上以快速发表，曹灿认为重要患上益在多学科交织上风及多团队之间的慎密协作。“咱们团队于布局药理学及药物发明方面堆集了富厚经验，重要卖力课题的总体构想与兼顾推进，并负担药理阐发、布局解析、候选化合物设计，以和化合物于细胞及动物模子中的药效评估。陈贺教员团队于化学合成方面经验深挚，卖力完成化合物的合成；薛天教员团队则是神经生物学范畴的顶尖专家，负担了主要的神经化学试验。”

于曹灿看来，除了了团队互助，论文写作自己也是一项需要持久投入的体系工程。“2025年1月初，咱们完成为了论文初稿，今后一直不停打磨。于回老家过新年的短少憩息后，咱们又迅速返回黉舍继承‘闭关’修改。”曹灿回忆说，怎样合理结构论文布局、理顺科学逻辑、遴选最具说服力的数据，并终极以清楚、完备、严谨的方式出现结果，每一一步都需要投入年夜量心力。

曹灿夸大，药物发明自己是一个漫长而艰难的历程，但愿这项研究可以或许为该范畴孝敬气力，并吸引更多科研职员配合霸占抑郁症医治的难题。今朝，TMU4142 已经完成专利结构，多家知名药企自动洽谈，但愿开展互助开发和转化授权。“接下来，咱们将继承优化化合物，并开展更体系、周全的临床前研究，争夺及早鞭策 TMU4142 或者其近似物进入临床实验，为抑郁症医治带来新的但愿。”

相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.022