米兰官网-基因工程猪模型揭示免疫细胞“致命对话”—新闻—科学网

亨廷顿病（HD）又称年夜跳舞病或者亨廷顿跳舞症，是一种由HTT基因CAG反复序列异样扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。该病的焦点病理特性极其明确：纹状体中的中型棘状神经元发生选择性灭亡。然而，驱动这类选择性神经元丢掉的切确机制，特别是神经免疫体系于此中饰演的脚色，持久以来一直是范畴内亟待破解的谜题。

2月24日，一项发表在《天然-生物医学工程》的研究为这一谜题提供了冲破性的谜底。来自暨南年夜学研究员闫森、传授李晓江团队，使用其自立研发的HD基因工程猪模子（HD-KI猪），联合单核转录组学、空间转录组学和T细胞受体测序等高精度技能，初次证明了T细胞浸润与HD选择性神经退行性变之间存于直接因果瓜葛，体系展现了一条从固有免疫启动到顺应性免疫履行的完备免疫病理通路。

《天然-生物医学工程》审稿人赐与这项研究高度评价：“该研究使用前期已经成立的HD-KI猪模子，该模子相较在其他物种（如小鼠）更能真实再现人类HD中纹状体神经元变性的历程，为深切探究致使选择性神经退行的潜于机制提供了怪异平台。研究充实揭示了HD-KI猪模子的价值，为理解人类HD病理中特定神经元的易感性提供了要害看法。”

年夜动物模子破解传统局限

持久以来，神经炎症被认为是HD病程的主要介入者。小胶质细胞的激活、炎症因子的上调于患者及动物模子中均有不雅察到。然而，顺应性免疫细胞，尤其是T细胞，是否可以或许进入年夜脑本色，以和它们是否直接介入了神经元的毁伤历程，始终缺少直接证据，成为范畴内悬而未决的争议核心。

论文配合第一作者、暨南年夜学从属广州红十字会病院博士后李嘉威指出，造成这一认知瓶颈的焦点缘故原由之一于在模子体系的局限。传统的HD小鼠模子（如转基因小鼠或者敲入小鼠）虽然可以或许模仿部门份子病理特性，如突变亨廷顿卵白的堆积，但它们没法再现人类患者最焦点的病理变化——纹状体神经元的年夜范围、选择性丢掉。没有神经元灭亡，也就难以不雅察与之可能相干的免疫事务。

面临这一瓶颈，闫森/李晓江团队自2021年起用时5年攻关。他们斗胆假定：T细胞浸润多是人类和年夜动物模子独有的病理事务。论文配合通信作者闫森对于《中国科学报》暗示，研究的最年夜坚苦于在，持久以来依靠的小鼠模子并未发明T细胞浸润征象，这轻易让人轻忽T细胞于HD中的潜于作用。团队需要降服传统思维，联合对于HD患者及HD-KI猪的数据举行斗胆假定，并经由过程多维度试验小心求证。

“咱们使用能真实模仿人类HD选择性神经退行病理的HD-KI猪模子，初次绘制了HD纹状体的跨物种单细胞图谱，并初次证实了T细胞浸润与HD病理之间的直接瓜葛。”闫森暗示，这一冲破为HD的病发机制提供了全新视角。

细胞图谱展现“致命对于话”

于国度重点研发规划、国度天然科学基金等项目资助下，研究团队起首对于5月龄的HD-KI猪和野生型猪纹状体举行单核RNA测序，并与HD患者和两种小鼠模子的公然数据举行跨物种整合，绘制了首张高分辩率纹状体细胞图谱。

这张图谱展现了一个要害差异：仅于HD患者及HD-KI猪的纹状体中，存于细胞毒性CD8+T细胞的显著浸润，且陪同T细胞受体的克隆扩增，而这一征象于小鼠模子中彻底缺掉。

这一发明初次将T细胞介导的顺应性免疫与HD的病理进程于年夜型哺乳动物模子中接洽起来。那末，这些T细胞是怎样被招募到纹状体的？它们又与神经元灭亡有何直接瓜葛？

为了回覆这些问题，团队使用细胞通信阐发，联合空间转录组学技能，清楚地勾画出这场发生于脑内的“致命对于话”的完备路径：

第一步：“尖兵”警报。于HD纹状体中，研究团队鉴定出一群怪异的“滋扰素相应性”小胶质细胞亚群。这些小胶质细胞作为年夜脑的常驻免疫细胞，于感知到病理刺激后，被显著激活并年夜量扩增。它们的一项主要功效是年夜量排泄一种名为趋化因子配体8（CCL8）的旌旗灯号份子。

第二步：“杀手”招募。排泄的CCL8于脑构造中形成趋化梯度，作为一种“约请函”，特异性招募那些外貌高表达其受体CCR5的免疫细胞。而被招募的，恰是携带杀伤兵器的CD8+细胞毒性T细胞。这些T细胞于CCL8的指引下，穿越血脑樊篱，浸润至纹状体本色，并于局部发生克隆扩增。

第三步：“处决”神经元。抵达疆场后，被激活的CD8+细胞毒性T细胞开释其经典的杀伤兵器——穿孔素及颗粒酶。穿孔素于神经元细胞膜上打孔，颗粒酶则经由过程这些孔道进入神经元内部，启动细胞凋亡步伐，直接进犯并引诱临近的纹状体神经元走向灭亡。

至此，一条从固有免疫（小胶质细胞）启动，到顺应性免疫（CD8+T细胞）履行的完备免疫病理通路被清楚地展现出来。论文配合第一作者、暨南年夜学博士研究生林颖琪先容，为验证这一机制的普适性，团队于HD小鼠模子中举行了“功效得到”试验。

为持久争议提供机制解答

于原本不表达CCL八、也无T细胞浸润的HD小鼠纹状体内打针CCL8，乐成引诱了CD8+T细胞的浸润及神经元毁伤，复刻了HD-KI猪模子的要害病理。反之，经由过程中及抗体阻断CCL8的活性，则显著削减了T细胞的召募，并有用减缓了神经元毁伤。这一正反验证，犹如给研究成果加之了一把结实的锁，将CCL8确立为该免疫病理通路中的要害节点，也使其成为一个极具潜力的医治靶点，为将来的医治提供了新的但愿。

记者相识到，该研究初次报导了CCL8介导的CD8+T细胞向HD脑内迁徙的征象。只管这一免疫机制于其他神经退行性疾病中已经有报导，但T细胞介导的顺应性免疫于HD中的作用此前一直是范畴内悬而未决的争议问题。

既往研究虽提醒HD中存于T细胞相干标记物的上调，但该研究初次将这一征象明确地与CD8+T细胞群接洽起来。正如审稿人所言：“这是一项设计精妙的研究，为范畴内持久未解的主要问题提供了使人信服的机制性解答。”

闫森指出，该研究的焦点立异表现于三个方面：一是模子立异，使用年夜动物模子冲破了小鼠模子的局限；二是发明立异，全世界初次证明T细胞脑内浸润是HD的病理事务之一；三是靶点立异，提出并验证了靶向CCL8-CCR5旌旗灯号轴的全新免疫医治计谋。

“咱们乐成展现了一条从固有免疫（小胶质细胞）启动，到顺应性免疫（CD8+T细胞）履行的完备免疫病理通路，不仅有力回应了范畴内关在顺应性免疫是否介入HD病理的持久争议，也为将来开发神经免疫调治疗法奠基了坚实的科学基础。”闫森说。

相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01621-x