米兰官网-新研究破解胃癌免疫联合化疗耐药之谜—新闻—科学网

最近几年来，新辅助免疫化疗（nICT）于局部晚期胃癌医治中取患上冲破性进展，显著提高了病理减缓率及手术切除了率。然而，仍有靠近一半的的患者没法从结合医治中获益，耐药问题成为制约疗效的要害瓶颈。怎样精准筛选获益人群、破解耐药机制，成为胃癌精准医治范畴亟待解决的科学问题。

2月19日，中国工程院院士、中山年夜学肿瘤防治中央传授徐瑞华团队于《癌细胞》（Cancer Cell）发表了一项主要研究结果。该研究依托其团队前期开展的NEOSUMMIT-01前瞻性随机比照实验，经由过程对于研究行列步队举行深度多组学检测与动态阐发，体系展现了胃癌新辅助免疫化疗的疗效猜测标记物与耐药机制。

多维生物标记物猜测疗效

胃癌是全世界第五年夜常见恶性肿瘤，也是癌症相干灭亡的第四年夜缘故原由。

论文配合第一作者、中山年夜学肿瘤防治中央研究员赵齐指出，肿瘤微情况的异质性是致使医治反映差异的焦点因素。既往研究多局限在单一组学、单臂设计或者医治前静态样本，缺少对于免疫化疗历程中基因组与免疫微情况动态蜕变的体系性解析。

为此，研究团队依托NEOSUMMIT-01随机比照临床实验，立异性地开展了多组学转化研究，经由过程整合全外显子测序、转录组、卵白质组和单细胞测序数据，绘制了胃癌免疫化疗相应的“动态全景图”。

研究团队立异成立交互选择模子，体系筛选出特异性猜测nICT疗效的份子标记物系统。于基因组层面，突变特性SBS19富集与免疫按捺通路激活相干、提醒不良预后，该发明于自力食管癌行列步队中获得验证；HLA分型方面，HLA-B*15:02阳性患者抗原呈递功效缺陷，体现为NK细胞活化、TCR旌旗灯号和滋扰素反映通路周全按捺，单细胞程度证明其肿瘤浸润CD8+T细胞细胞毒性显著削弱。

于转录及卵白组层面，FDXR高表达患者铁灭亡调控活跃、免疫医治保存获益明确，该标记物于其他三个自力胃癌免疫医治行列步队中均显示猜测价值；相反，FGFR通路激活则经由过程促成免疫按捺旌旗灯号传导致使耐药，与患者不良预后相干。

“上述标记物笼罩了DNA修复、抗原呈递、细胞灭亡和旌旗灯号通路等多个生物学维度，既可自力引导敏动人群的筛选，亦可整合构建复合猜测模子，为临床制订个别化医治决议计划提供依据。”论文配合通信作者、中山年夜学肿瘤防治中央传授袁庶强暗示。

鉴定五种肿瘤微情况生态型

研究团队基在单细胞测序数据，鉴定出五种肿瘤微情况生态型（EC1-EC5），体系阐了然差别免疫景不雅对于nICT的医治相应特性：

EC1（免疫激活型）：以构造驻留影象T细胞及细胞毒性T细胞富集为特性，对于nICT医治相应最好。

EC2（三级淋逢迎构型）：富含成熟B细胞和三级淋逢迎构，nICT可引诱其显著扩增。

EC3（血管正常化型）：以促血管天生髓系细胞为标记，nICT可按捺其免疫按捺功效。

EC4（细胞外基质型）：基质身分富集，对于nICT反映中等。

EC5（代谢按捺型）：以TREM2+巨噬细胞富集及脂质代谢活跃为特性，对于nICT耐药。

多色免疫组化验证显示，EC1型肿瘤富含CD8+效应T细胞及GZMB+细胞，而EC5型则以TREM2+巨噬细胞为主，形成“冷肿瘤”微情况。研究深切解析了EC5型耐药的细胞互作机制，发明一群具备肠上皮样特性的APOA1+肿瘤细胞是介导免疫按捺的要害“推手”。

机制研究注解，APOA1+肿瘤细胞经由过程排泄载脂卵白APOA1/APOB，与TREM2+巨噬细胞外貌的TREM2受体联合，激活PI3K-SYK旌旗灯号通路，引诱巨噬细胞向免疫按捺表型分解。小鼠试验证明，结合TREM2阻断可有用逆转APOA1过表达所介导的免疫化疗耐药，恢复抗肿瘤免疫应对。研究还有发明，转录因子NR5A2是调控APOA1表达的焦点驱动因子。

多组学分型模子优化临床决议计划

“咱们体系鉴定了猜测胃癌新辅助免疫化疗疗效的要害份子标记物，展现了APOA1+肿瘤细胞与TREM2+巨噬细胞彼此作用介导耐药的免疫微情况重塑机制，并构建了整合基因组特性与肿瘤免疫微情况的多组学分型（MOS）框架。”论文配合通信作者徐瑞华向《中国科学报》暗示。

据先容，基在基因组、转录组和微情况特性，研究团队构建了三种多组学亚型（MOS1-3），实现患者精准分层：

MOS1（免疫激活型，30%）：富集PIK3CA突变、FDXR高表达，基线期即存于细胞毒性免疫细胞浸润，nICT相应率高达88%（对于比化疗组的29%）。

MOS2（免疫可塑型，42%）：以TP53野生型为主，基线呈免疫“荒原”表型，但nICT可引诱CD8+ T细胞及NK细胞显著浸润。

MOS3（免疫按捺型，28%）：富集CN8拷贝数异样、APOA1高表达、FGFR通路激活，并有TREM2+巨噬细胞和成纤维细胞浸润，对于nICT无显著获益。该模子于三个抗PD-1单药行列步队及两个纯真化疗行列步队中获得了验证，显示出优良的预后猜测价值及跨医治场景的合用性。

该研究周全描绘了影响胃癌免疫结合化疗反映的焦点基因组变异与细胞图谱，为降服耐药和优化临床决议计划提供了新靶点及新计谋。“经由过程精准筛选获益人群、破解耐药机制，有望鞭策胃癌精准医治迈向新台阶，为更多胃癌患者带来持久保存的但愿。”

相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.015