米兰官网-为什么香菜会有肥皂味？他们揭示人类嗅觉识别新机制—新闻—科学网

嗅觉是生命体感知外界化学情况最古老且邃密的感官功效之一，于寻食、避险、社会交流及举动调控中阐扬基础性作用。

嗅觉受体（Olfactory Receptor, OR）是嗅觉的份子基础，也是数目至多的一类G卵白偶联受体（GPCR）。据预计，人类基因组中约有400种功效性嗅觉受体。这些嗅觉受体经由过程“一个神经元表达一种受体”和组合编码机制，使患上咱们可以或许经由过程嗅觉辨认成千上万种布局各别的气息份子。

1月22日，上海科技年夜学iHuman研究所、生命科学与技能学院刘志杰传授团队结合华甜副传授、赵素文副传授、水雯箐传授团队于《细胞》发文，展现了一种全新的嗅觉辨认机制。团队巧妙利用“共鸣序列+反向突变”的迂回计谋，乐成解析了人类嗅觉受体OR6A2与多种自然醛类气息份子复合物的高分辩率三维布局，并初次发明气息份子经由过程席夫碱与嗅觉受体形成可逆共价键。

迂回计谋啃下“硬骨头”

以往认为，嗅觉受体重要漫衍在嗅上皮。最近几年来跟着生物学研究要领及技能的成长，学界发明，嗅觉受体还有广泛表达在免疫细胞、皮肤、血汗管和代谢相干构造，介入炎症反映、能量代谢等主要心理病理历程。

“这些发明鞭策嗅觉受体从传统的‘感官份子’拓展为毗连情况感知、机体稳态与疾病干涉干与的要害旌旗灯号份子，揭示出主要的药物开发潜力。”刘志杰说道。

然而，受限在异源表达效率低、构象不不变等问题，嗅觉受体的三维布局解析持久是布局生物学范畴的“硬骨头”。

科学家们采用“共鸣序列”计谋，乐成解析了多个工程化嗅觉受体（consOR）的布局，展现了嗅觉受体的总体折叠方式及共性布局特性。但共鸣序列于必然水平上减弱了单个受体的自然序列特性，难以阐明特定嗅觉受体于配体选择性中的“个性化”份子机制。

为解决此问题，研究团队颠末调研后，选择OR6A2作为冲破口。

OR6A2是II类嗅觉受体的代表成员，可以或许特异性辨认中等链长脂肪醛类化合物，这也与部门人群对于喷鼻菜孕育发生“番笕味”感知的遗传差异紧密亲密相干。更主要的是，OR6A2于巨噬细胞等非嗅觉构造中也有表达，并介入调控炎症反映，与动脉粥样硬化等疾病的发生成长紧密亲密相干。

刘志杰暗示：“是以，阐明OR6A2 的邃密布局和其特异性激活机制，对于在理解嗅觉感知和开发炎症相干疾病干涉干与计谋具备两重意义。”

要实现这个目的，必需立异研究要领。研究团队于“共鸣序列”计谋的基础上，立异提出了“共鸣序列+反向突变”的迂回计谋。

详细而言，研究团队起首解析了OR6亚家族的共鸣序列consOR6布局，并体系阐发了配体联合口袋。随后，他们经由过程理性设计，构建出兼具布局不变性与野生型配体辨认能力的OR6A2 变体bmOR6A2。进一阵势，研究团队解析了bmOR6A2别离与3种自然醛类配体以和嗅觉特异性G卵白Golf形成的复合物布局，最高分辩率达2.5埃。据此，团队实现了对于嗅觉受体-配体-G 卵白彼此作用的原子级描画。

展现全新嗅觉辨认机制

基在解析获得的高分辩率三维布局，研究团队发明并验证了，醛类配体的醛基可经由过程席夫碱，与受体联合口袋中的赖氨酸残基K1574.60形成可逆的共价键。

“这也是此项事情的焦点发明。”华甜增补道，这类经由过程共价键辨认配体份子的方式此前仅于视觉体系中被报导，而其它GPCR家族中尚属初次发明，展现了一种全新的气息份子辨认机制。

进一阵势，研究团队经由过程布局比力、份子动力学模仿和功效试验，鉴定出一个于II 类嗅觉受体中高度守旧、对于激活至关主要的彼此作用三联体。气息份子与受体联合后，经由过程不变该三联体的氢键收集，直接驱动TM6螺旋发生构象变化，从而促成G 卵白联合并触发下流旌旗灯号通路。

华甜注释道：“这注解，与很多经典非嗅觉GPCR 比拟，嗅觉受体可能采用了一种更为简便而高效的激活机制，这也许是其可以或许于极短期内敏捷相应繁杂气息旌旗灯号的布局基础。”此外，研究还有展现了差别链长、差别构象的醛类份子激活OR6A2效劳差异的份子基础，为后续的基在布局的理性份子设计提供了明确标的目的。

布局解析的多层价值

值患上一提的是，这也是刘志杰、华甜团队继2022年发表首小我私家类苦味受体TAS2R46以来，于化学感知受体份子机制范畴取患上的又一主要冲破，有着多重意义。

于基础研究方面，研究团队初次于原子程度展现了嗅觉受体经由过程可逆共价键辨认气息份子的机制，为理解繁杂嗅觉感知系统提供了要害布局依据。

于疾病研究层面，OR6A2 于巨噬细胞等免疫细胞中的表达和其于炎症调控中的作用，使其成为潜于的疾病干涉干与靶点。该高分辩率受体布局为靶向动脉粥样硬化等炎症相干疾病的药物研发提供了主要理论基础。

于要领学层面，研究中提出的“共鸣序列+反向突变”计谋，为破解难表达、构象不不变的嗅觉受体和其他感知类GPCR 的布局解析难题，提供了可推广的技能范式。

“对于嗅觉受体配体辨认与激活机制的深切理解，也为基在布局理性设计新型喷鼻料及风韵份子提供了理论支撑，具备潜于的财产运用远景。”刘志杰说道。

相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.017