米兰官网-化学赋能！“超分子球”精准清除“致病蛋白”—新闻—科学网

最近几年来，化学、生命科学及物理学的交汇处，几次孕育出转变研究格式的主要冲破。好比，诺贝尔化学奖几次授予生命科学、物理学等范畴从事跨界研究的学者，被学界形象地称为“理综式研究”。

北京时间1月17日，一项由中国化学家领衔的研究登上生命科学范畴顶刊《细胞》。中国科学院化学研究所（如下简称化学所）研究员汪铭团队从超份子化学出发，构建了一种纳米级超份子系统，初次于活体动物中实现对于“致病卵白”的时空精准降解，破解了困扰生物学界的要害难题，有望为卵白质功效调控及新药研发斥地全新范式。

看似是化学家“扳回一城”，但汪铭认为：“面临人类庞大挑战，学科界限日趋恍惚，交织交融已经是年夜势所趋。”

锚定卵白降解难题

卵白质是生命体的焦点“零部件”，其表达、功效与断根必需遭到精准调控，才能维持生命体系的稳态。一旦某些卵白质于过错的时间或者构造中过多表达或者功效异样，就可能打破这类均衡，进而诱发疾病。

是以，怎样于繁杂生命系统中精准断根“致病卵白”，成为化学生物学与生命科学持久面对的焦点挑战之一。

近20年来，科学家深切展现了细胞内自然存于的卵白质降解机制——经由过程“泛素化”历程，细胞会给特定卵白质打上“标签”，随后这些被标志的卵白会被卵白酶体辨认并降解。这一庞大发明得到2004年诺贝尔化学奖。

受此开导，科学家最先“效法天然”，成长出靶向卵白质降解技能。以卵白质降解靶向嵌合体（PROTAC）为代表的双功效小份子，犹如拥有两只手，一端联合靶卵白，另外一端招募E3泛素毗连酶，经由过程引诱两者空间临近，促使靶卵白被泛素化并终极被卵白酶体断根。

然而，这种技能于活体运用中仍面对严重挑战。“传统小份子PROTAC进入体内后全成分布，于非方针构造中也会阐扬作用，‘杀敌一千，自损八百’。”汪铭指出，“同时，它们起效迅速且不成控，难以实现时空精准干涉干与，存于脱靶及效率低的危害。”

“咱们将选题锚定这一前沿范畴的‘痛点’，是破解人类生命康健难题的要害冲破口。”汪铭说。

早年从事有机功效份子和生物化学传感研究的汪铭，在2009年赴美开展博士后研究事情，转向超份子化学及生物医学的交织前沿。2016年回国后，他于化学所成立课题组，确立“成长化学东西及要领解决生物学难题”的研究主线，并慢慢将超份子自组装计谋拓展至卵白质降解及生物医学运用。

如今，汪铭心中多了一份任务感：“但愿用咱们擅长的化学东西，于活体层面实现卵白质降解的时空调控。”

怎样实现卵白质降解精准可控？汪铭团队给出了一个布满化学想象力的谜底。他们立异性地交融超份子化学与化学生物学前沿理念，构建出一种“超份子球”，其外貌充满“触手”，能精准辨认、招募并断根致病卵白。

这一超份子球被定名为“超份子靶向嵌合体（SupTAC）”，素质是一个经由过程金属-有机笼多级自组装技能构建的纳米粒，布局不变，外貌易在功效化。

研究团队于球体外貌原位组装两类要害配体，一类用在招募靶卵白，另外一类用在联合E3泛素毗连酶。它们犹如伸出的触手，别离“牵手”致病卵白与泛素标志体系，经由过程引诱两者空间临近，促使靶卵白被泛素化，终极被细胞自然的卵白酶系统统降解。

科研职员暗示，SupTAC具备可编程特征，只需改换差别“触手”——靶卵白招募配体，就可适配多种致病卵白的断根需求，实现多种卵白的协同降解。

更主要的是，经由过程调控超份子球外貌的物理化学特征，可让其于体内轮回历程中辨认特定的内皮细胞，从而进入差别的构造器官。这就解决了超份子球“去哪儿”的问题。

对于在超份子球“什么时候开干”，科研职员则引入生物正交激活计谋，对于卵白质招募配体举行“锁定-激活”化学设计。

“这相称在于超份子球的外面加了一层化学‘笼子’。”汪铭打了个比喻，“只有于赐与特定外源触发旌旗灯号后，‘笼子’才会被解锁，启动降解步伐，从而真正实现了时间维度上的精准节制。”

研究证明，SupTAC于多种动物模子中均体现出不变、高效的时空可控卵白质降解机能。

于汪铭看来，这一结果离不开团队于化学范畴的深挚堆集。“化学地点份子科学及化学生物学方面持久的理论与技能积淀，为这项事情奠基了基础。”他同时夸大，化学所进步前辈的科研平台也让表征手腕触手可和，从电镜不雅察SupTAC描摹、核磁共振技能验证组装布局，到质谱组学阐发等，一系列技能支撑贯串整个研究。

这项研究用时近3年，团队在2024年11月将论文投至《细胞》。

“投稿前试验进展顺遂，稿件投出后也很快进入评审和修改流程。”汪铭回忆道。然而，修改稿返回后却堕入漫长等候，审了3个月还有没动静，直到2025年7月尾，他们才收到针对于修改稿的审稿定见。

修自新程中碰到的挑战远超预期。论文于正式吸收前共履历了4轮修改，耗时近一年。一名审稿人曾经提出一个十分专业且“烧脑”的要害问题——怎样确证“超份子球”进入了方针构造中特定类型细胞，而不是滞留于血管中？

为回应这一质疑，汪铭领导团队设计了一项高难度试验，采用近似全身灌注的技能，于断根动物体内轮回血液的同时，最年夜限度连结构造细胞的活性与完备性，再举行后续检测。

“这项试验事情量极年夜，操作极为繁杂。”汪铭坦言。为此，他多方协调资源，接洽偕行试验室协助试验，用时3个多月才终极完成验证。

只管历程盘曲，汪铭始终信赖这项事情的价值：“咱们开发的要领真正破解了生物学难题，于活体层面实现卵白质降解的时空精准节制。”正因云云，团队从一最先就“奔着《细胞》去”。终极，这些高强度、跨学科的要害试验乐成回应了审稿人的关切，患上以发表。

相干专家暗示，SupTAC于疾病机制解析、立异药物靶点发明等范畴揭示出巨年夜运用潜力，有望鞭策靶向卵白质降解技能向临床转化迈出要害一步。

面向将来，汪铭满怀期待：“咱们还有会进一步完美技能，晋升超份子靶向降解技能的时空精准性，将其拓展至更多疾病模子，力争鞭策SupTAC走向临床运用。”

（实习生赵月对于本文亦有孝敬）